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肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞的核心特征之一，其显著表现为糖酵解的过度激活，即使在有氧条件下，癌细胞依然依赖糖酵解快速生成能量和代谢中间产物。尽管RNA剪接异常已被证实影响肿瘤代谢，但其具体分子机制尚未完全阐明。华中科技大学同济医学院在《Cancer Research》发表的研究聚焦于Ste20-like kinase (SLK) 的外显子跳跃事件，发现其剪接变体 SLKv 通过直接作用于Enolase 1 (ENO1) 增强糖酵解效率，为肿瘤代谢重编程提供了新的机制见解。
Fig. 1 RNA剪接异常显著影响糖酵解与TCA循环，驱动肿瘤代谢重编程
剪接异常全局影响肿瘤代谢
研究通过ICGC队列按RNA剪接水平分组，发现高剪接组显著富集代谢通路。在MHCC-97H细胞中使用剪接抑制剂H3B-8800后，RNA-seq与代谢组联合分析显示糖酵解和TCA循环受影响最为显著，TCGA的肝癌、乳腺癌和结直肠癌数据也呈现一致趋势。基因表达分析表明糖酵解/TCA相关基因显著改变，Seahorse检测证实ECAR下降而OCR升高，表明RNA剪接异常与肿瘤代谢重编程密切相关。
SLKv是糖酵解相关的关键剪接事件
通过比较多种肿瘤细胞的可变剪接事件，研究发现SLK基因外显子13跳跃产生的新变体SLKv与糖酵解增强密切相关。药物抑制剪接后SLKv表达下降，显示其为特异性异常剪接现象。临床样本和患者影像学数据表明，SLKv高表达与葡萄糖摄取能力增强一致，且在公共数据库中与糖酵解通路呈正相关。功能实验显示，SLKv提升细胞糖酵解能力并促进动物模型中肿瘤生长。肝癌患者样本中，SLKv/SLK比值显著高于邻近组织，高表达患者预后更差，证实SLKv是推动肿瘤糖酵解和进展的关键剪接变体。
Fig. 2 SLK外显子13跳跃产生的变体SLKv与糖酵解增强显著相关并促进肿瘤进展
SLKv上调PEP，驱动糖酵解增强
代谢流示踪和代谢组学检测显示，SLKv过表达细胞中磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）水平显著升高。在移植瘤实验中，这种代谢特征伴随肿瘤体积和重量增加，而糖酵解抑制剂可部分逆转此效应，表明PEP积累是SLKv驱动糖酵解和肿瘤生长的关键代谢环节。
Fig. 3 SLKv驱动PEP增加并强化糖酵解
SLKv通过ENO1而非PEPCK发挥作用
研究比较PEPCK与ENO1作用，发现SLKv不影响PEPCK，而是显著增强ENO1酶活性。ENO1抑制剂可阻断SLKv引发的PEP增加和糖酵解，而PEPCK抑制剂无效。结合实验证明SLKv与ENO1直接结合，且依赖ENO1的C端结构域。ENO1敲低后，SLKv对糖酵解的促进作用完全消失，表明SLKv通过ENO1而非PEPCK发挥关键代谢效应。
Fig. 4 SLKv介导的ENO1-S2ph增加ENO1活性以促进糖酵解和PEP合成
SLKv直接磷酸化ENO1 Ser2，提升其酶活性
作为激酶，SLKv直接磷酸化ENO1的Ser2位点，增强其活性。标准型SLKs无此作用，激酶失活突变体也丧失功能。利用AtaGenix定制的ENO1-S2磷酸化特异抗体，研究确认了Ser2位点修饰，并证明其显著提升ENO1催化效率，推动PEP积累，揭示了SLKv通过直接修饰ENO1改变糖酵解通量的新机制。
Fig. 5 增加的PEP通过激活糖酵解酶促进肿瘤中的糖酵解
PEP反向激活糖酵解关键酶，形成正反馈
研究发现，PEP不仅是代谢产物，还能结合并激活HK2、PFKM、PGAM1等糖酵解关键酶。CETSA和DARTS实验进一步验证了此作用，表明SLKv驱动的PEP增加形成自我强化正反馈环路，持续推动糖酵解增强。
Fig. 6 TGFB/KHDRBS1轴诱导SLK中的外显子跳跃
上游TGFβ–KHDRBS1信号驱动SLKv剪接
研究揭示TGFβ信号通过上调剪接因子KHDRBS1，促进SLK外显子13跳跃，增加SLKv生成。动物实验中，针对SLKv的反义寡核苷酸（ASO）处理显著降低其表达，抑制PEP积累和糖酵解，减少肿瘤生长，显示异常剪接事件具有治疗干预价值。
Fig. 7 针对SLK前mRNA的ASOs抑制糖酵解和肿瘤生长
本研究揭示了ENO1作为糖酵解限速酶被SLKv激活的新机制，并提出PEP作为“代谢信号分子”的新角色，结合RNA剪接调控，为代谢与信号通路交叉调控提供了新视角，为抗剪接/抗代谢联合治疗策略奠定基础。ASO治疗策略为肿瘤代谢干预提供了可行方案。
AtaGenix为研究提供关键的ENO1-S2 (phospho-Ser2)磷酸化特异性抗体，确保实验中磷酸化修饰检测的高特异性和可靠性，助力验证SLKv-ENO1调控机制。AtaGenix专注于高质量蛋白与抗体开发，提供从抗体发现到大规模生产的一站式服务，助力科研高效推进。
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