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围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorders, PND）是一类常见于60岁以上手术患者的术后并发症，包括术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（dNCR）及术后神经认知障碍（PNCD），其发生率可高达10%-40%。PND会导致住院时间延长、护理成本增加和远期功能障碍等，但目前尚无FDA批准的预防或治疗方案。
既往研究提示肠道菌群-脑轴可能通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱发中枢神经系统的炎症反应。而补体系统中的C3/C3aR通路近年来被认为与神经炎症密切相关，但其在老年PND中的确切作用尚不明确。此外，血小板因子4（PF4）作为衰老相关的“逆龄因子”，在调控神经炎症方面的潜力也尚待阐明。本研究中，研究团队通过外源干预C3通路，采用由普健生物（AtaGenix）定制合成的选择性C3抑制剂CR2-crry，系统评估其在术后神经保护中的作用，同时结合重组PF4补充实验，进一步揭示补体与“逆龄因子”在PND中的交叉机制。
首先，研究人员在一项随机双盲临床研究中，对40名≥60岁的接受口腔癌根治术的患者进行干预，分别给予第一代β-内酰胺抗生素cefazolin（短效）或ceftriaxone（长效），术后随访6个月。结果显示，ceftriaxone组在术后30天及180天的PNCD发生率显著低于cefazolin组。
Fig. 1 Ceftriaxone显著降低老年患者术后PNCD发生率，改善认知功能。
与认知改善相对应，ceftriaxone显著抑制术后血清C3升高，同时维持更高的血小板计数和PF4水平。进一步Spearman分析显示，C3水平与认知评分呈负相关，而PF4水平与认知评分呈正相关。说明Ceftriaxone可能通过“抑制C3+维持PF4”这两条机制共同起效，进而降低老年患者术后神经认知障碍的风险，从而为PND的干预提供了潜在靶点。这也为后续动物实验中验证C3/C3aR通路和PF4的因果机制提供了基础。
Fig. 2 Ceftriaxone抑制C3上调、维持PF4水平，发挥认知保护作用
动物模型验证C3/C3aR通路激活神经胶质细胞并驱动炎症级联
在老年小鼠PND模型中，研究者捕捉到术后神经炎症发生的时间与细胞级协同反应：术后第1天，星形胶质细胞首先激活，并显著上调补体C3的表达；紧接着第3天，小胶质细胞活化增强，其特征性受体C3aR表达达峰。免疫共染显示，C3主要定位于GFAP+星形胶质细胞中，C3aR则集中于Iba1+小胶质细胞中，说明两者通过C3/C3aR通路形成“胶质细胞级联激活”，共同驱动炎症反应。
Fig. 3 术后早期C3/C3aR通路介导的星形胶质细胞与小胶质细胞协同激活
同时，炎症相关标志物CD86和iNOS表达也在术后同步上调，进一步验证了术后早期胶质细胞激活 + C3/C3aR通路激活 = PND相关神经炎症的核心机制。
CR2-crry干预阻断C3可缓解炎症及认知功能下降
在明确C3/C3aR通路在PND炎症中的关键作用后，研究人员进一步验证了靶向干预这一通路是否能逆转病理进程。他们使用了选择性C3抑制剂CR2-crry，术前注射后，仅一天时间就观察到：术后小鼠海马区的炎症核心标志——活化小胶质细胞（Iba1+）、星形胶质细胞（GFAP+）以及补体C3表达——显著下降。与之对应，促炎因子IL-6和TNF-α水平降低，炎症效应蛋白CD86和iNOS也同步受到抑制，说明 CR2-crry能有效中断术后炎症通路的启动。
并且这种炎症抑制能带来功能上的“实质性获益”，在认知行为测试中，CR2-crry 显著提升了小鼠对新物体的识别能力（NOR测试）和情境记忆力（FCT测试），表现出明确的认知保护效果。进一步的神经形态学分析也证实了这一点——Golgi-Cox 染色显示，CR2-crry 治疗显著改善了术后小鼠的神经元树突分支复杂度及突触棘密度，证明其对神经结构具有保护作用。
Fig. 4 CR2-crry显著改善术后神经元结构，增强树突分支和突触密度
探索逆转认知下降与神经炎症的PF4
在揭示C3通路对炎症的主导作用之后，研究者进一步聚焦其下游关键分子——血小板因子4（PF4）。他们发现，术后老年小鼠出现显著的血小板减少和PF4水平下降，而在C3基因敲除小鼠（C3⁻/⁻）中，这种下降被明显缓解（图5A–C），提示PF4受C3通路调控，是C3介导神经损伤的关键环节之一。
Fig. 5 术后老年小鼠PF4水平下降，C3敲除小鼠显著缓解
为了验证PF4是否具有“反击”炎症的能力，研究团队给老年小鼠补充重组PF4（rPF4）。结果令人振奋：PF4处理组在各项认知行为测试（包括OFT、NOR和FCT）中表现显著改善，认知功能全面恢复。不仅如此，神经元的树突结构和突触棘密度也得到了显著修复，脑内炎症因子 IL-6 和 TNF-α 降低（图5L），胶质细胞激活被抑制。
Fig. 6 PF4可改善并修复认知功能
综上，研究首次系统阐明补体C3/C3aR通路不仅促进神经炎症和胶质细胞活化，还通过影响血小板功能和PF4分泌，加剧认知功能受损。而PF4作为一种可穿越血脑屏障的因子，其在术后补充可有效阻断上述病理级联。
在本研究中，CR2-crry由普健生物（AtaGenix）定制合成，CR2-crry作为一种选择性C3抑制剂，在术前静脉注射后显著抑制了补体激活、胶质细胞活化、促炎因子表达，最终保护了神经形态和认知功能。这表明CR2-crry在围术期神经保护方面具备临床转化潜力，也为未来围术期干预PND提供了精准的分子靶点。
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