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多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）慢性炎症和脱髓鞘病变为特征的自身免疫性疾病，其反复发作的特性给患者生活质量和治疗带来巨大挑战。尽管B细胞在MS病理中的作用逐渐受到关注，但其在脑膜微环境中如何驱动炎症复发的具体机制尚未完全阐明。近期，西湖生命科学与生物医学实验室的研究团队在《Immunity》发表了一项重要研究，揭示了脑膜B细胞通过抗原呈递和同源相互作用（cognate interaction）驱动MS神经炎症复发的分子机制，为精准治疗提供了新思路。近年来研究发现，脑膜作为 CNS 与外周免疫的关键界面，其局部免疫细胞（尤其是 B 细胞）的异常激活可能是疾病复发的重要诱因。然而，脑膜 B 细胞打破免疫耐受、触发神经炎症的具体机制尚未完全阐明。
研究聚焦于脑膜B细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中的作用，结合单细胞RNA测序和免疫荧光技术，深入解析了B细胞如何通过与T细胞的相互作用放大炎症反应，为MS的靶向治疗提供了重要的理论依据。
Fig. 1 Graphical abstract
软脑膜自身反应性 B 细胞的特异性激活
研究首先发现，脑膜中的自反应 B 细胞会在特定条件下被选择性激活，且这种激活依赖于中枢神经系统的自身抗原。通过向小鼠颅内注射 B 细胞的实验，研究者观察到这些细胞主要聚集在软脑膜区域，尤其是脑桥和延髓的蛛网膜下池等部位，而在脊髓、脾脏等外周组织中极少出现。来自 MOG 特异性小鼠的自反应 B 细胞在软脑膜中表现出明显的激活特征，如IgD的下调、激活标志物的上调，以及与抗原识别相关的基因高表达。然而，当实验小鼠缺乏MOG抗原时，这些激活特征便会消失，这表明自反应 B 细胞的激活是由中枢神经系统自身抗原驱动的，印证了其与中枢免疫耐受破坏的直接关联。
Fig. 2 脑膜内自身反应性B细胞通过抗原呈递促进T细胞介导的CNS炎症
B细胞通过抗原呈递加速T细胞介导的神经炎症
进一步研究揭示，脑膜中的自反应B细胞通过与致病性T细胞的特异性相互作用，加剧了中枢神经系统的炎症反应。在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，向小鼠颅内注射自反应B细胞后，小鼠的发病时间显著提前，症状也更为严重，而静脉注射相同的B细胞却没有类似效果，说明这种致病作用是脑膜局部B细胞特有的。通过切除颈部淋巴结或阻断脑膜淋巴引流等实验，研究者排除了外周免疫器官的影响，证实脑膜自反应B细胞可独立驱动炎症。同时，当自反应B细胞缺乏MHC-II分子时，其促进炎症的能力完全丧失，且脑内T-B细胞聚集体减少，这表明这些B细胞是通过MHC-II介导的抗原呈递作用，激活了致病性T细胞，从而加速了疾病进程。
Fig. 3 脑膜内自身反应性B细胞通过抗原呈递促进T细胞介导的CNS炎症
B-T 细胞相互作用启动炎症放大环路
研究继续探究了脑膜自反应B细胞与T细胞相互作用引发的炎症放大机制，即通过形成 “T-B细胞-中性粒细胞-内皮细胞” 的炎症环路，推动神经炎症的持续发展。实验发现，自反应B细胞与T细胞相互作用后，T细胞会大量产生GM-CSF，这种细胞因子会进一步招募中性粒细胞进入脑膜区域。当中性粒细胞被招募后，又会激活脑血管内皮细胞，使其表达更多的黏附分子，如VCAM-1和ACKR1等，这些分子能促进更多白细胞浸润中枢神经系统，形成一个不断放大的炎症循环。通过使用GM-CSF缺陷的T细胞或耗竭中性粒细胞的实验，研究者证实了这一环路中，GM-CSF是中性粒细胞招募的关键，而中性粒细胞则是内皮细胞激活的关键。
Fig. 4 GM-CSF依赖性中性粒细胞招募与内皮细胞激活之间的促炎环路
靶向清除脑局部B细胞可缓解EAE复发
最后，研究证实靶向清除脑局部的自反应B细胞能够有效缓解神经炎症的复发，为相关疾病的治疗提供了新方向。在复发-缓解型实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，通过颅内注射低剂量抗CD20抗体，选择性的清除了脑内的B细胞，而外周组织中的B细胞未受影响。结果显示，这种处理显著减轻了小鼠的复发症状，脑内T细胞的增殖和促炎因子的产生减少，被激活的内皮细胞数量也明显下降。同时，单细胞测序分析发现，在炎症复发时，脑内的B细胞存在显著的克隆扩增，且这些克隆群体在缓解期仍然持续存在，这进一步支持了脑局部B细胞作为复发驱动因素的角色，也为针对性治疗提供了理论依据。
Fig. 5 靶向耗竭脑局部B细胞可减轻EAE复发
该研究首次系统性地揭示了脑膜B细胞通过同源相互作用驱动MS炎症复发的分子机制，为B细胞靶向治疗提供了重要证据，填补了MS病理机制研究的关键空白。此外，通过靶向清除B细胞的干预实验，研究验证了脑膜B细胞作为治疗靶点的可行性，为开发新型抗B细胞疗法（如抗CD20或CD40抑制剂）提供了理论支持。
普健生物（AtaGenix）为研究团队提供了高纯度、高生物活性的重组小鼠MOG蛋白，用于EAE模型的构建和抗原呈递实验。MOG蛋白经过严格质控，确保了实验中抗原诱导的稳定性和可重复性，为验证B细胞-T细胞相互作用的关键机制提供了可靠支持。
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