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肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）是一种高度侵袭性的胆道系统恶性肿瘤，近年来发病率逐渐上升。尤其在存在AKT通路过度激活的背景下，ICC不仅具有更强的恶性生物学特征，还表现出对化疗和免疫治疗的耐受。铁死亡（ferroptosis）是一种依赖铁离子的细胞死亡方式，被认为是肿瘤治疗中的潜在突破口。然而，部分ICC通过代谢重编程和信号通路调控，逃避了铁死亡，从而导致疗效受限。
2025年5月，华中科技大学同济医学院、苏州大学附属第一医院等单位的相关研究人员在《Cancer Communications》上发表了题为：“Simvastatin overcomes the pPCK1-pLDHA-SPRINGlac axis-mediated ferroptosis and chemo-immunotherapy resistance in AKT-hyperactivated intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，焦于pPCK1-pLDHA-SPRINGlac axis在铁死亡耐受中的作用，并提出通过常用降脂药物辛伐他汀（Simvastatin）来恢复铁死亡敏感性，为ICC的治疗提供了新思路。
一、核心机制：pPCK1-pLDHA-SPRINGlac轴介导耐药的完整链条
1. 键标志物与调控轴启动：磷酸化磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（pPCK1，Ser90磷酸化）是AKT高活化型ICC的耐药核心标志物，AKT活化后诱导pPCK1生成，使其脱离传统糖异生功能，转向调控糖酵解-脂质代谢通路，成为pPCK1-pLDHA-SPRINGlac轴的启动分子。
2. 轴功能与MVA通路激活：该轴通过“分子互作→代谢重编程”驱动耐药，具体表现为pPCK1直接结合乳酸脱氢酶A（LDHA）并使其T248位点磷酸化以增强乳酸生成，生成的乳酸进一步激活赖氨酸乙酰基转移酶7（KAT7），介导SPRING蛋白K82位点发生乳酸化修饰（SPRINGlac），而SPRINGlac可促进SCAP-SREBP复合物向高尔基体转运，最终激活甲羟戊酸（MVA）通路，其下游产物辅酶Q10（CoQ10H2）与甲基萘醌-4（MK4）能通过清除脂质过氧化物抑制铁死亡，同时削弱免疫应答，最终导ICC对化疗免疫治疗（CIT）产生耐药。
图1. pPCK1调节乳酸代谢-甲羟戊酸通量重编程，有助于ICC中的铁死亡抵抗
3. 老药新用潜力：辛伐他汀可通过抑制MVA通路关键酶HMGCR，阻断上述调控轴的下游效应，逆转铁死亡抵抗并增强CIT疗效，为耐药ICC治疗提供新策略。
二、多维度验证：从基础到临床的证据支撑
（一）核心分子与机制的基础验证
1. 分子筛选与定位：通过2865个代谢基因的sgRNA文库体内筛选，确认PCK1是CIT耐药的首要调控基因；IP-MS鉴定出Ser90是pPCK1的关键磷酸化位点，该位点突变（PCK1S90A）可使ICC细胞耐药能力下降70%。
图2. 体内代谢筛选揭示了ICC中CIT的铁死亡调节因子
2. 细胞与动物实验验证：
① 细胞层面：PCK1S90A突变体使ICC细胞对铁死亡诱导剂RSL3敏感性提升3.2倍，补充MVA前体（MVA-Li）可恢复耐药表型；
② 动物层面：抑制pPCK1表达使AKT高活化型ICC移植瘤对CIT的响应率从28%升至65%，肿瘤内脂质过氧化水平升高2.8倍。
（二）临床相关性验证
对126例接受CIT治疗的AKT高活化型ICC患者分析显示：pPCK1高表达组（免疫组化评分≥3分）中位无进展生存期为5.3个月，显著低于低表达组的9.5个月（P＜0.001），证实pPCK1及其调控轴与临床耐药直接相关。
图3. 接受CIT的akt过度激活的ICC患者中，pPCK1的预后相关性
本研究针对AKT高活化型ICC的CIT耐药难题，首次阐明pPCK1-pLDHA-SPRINGlac 轴通过激活MVA通路介导铁死亡抵抗的核心机制，同时证实辛伐他汀可靶向阻断该通路逆转耐药。从sgRNA筛选定位pPCK1，到细胞/动物实验验证机制，再到临床样本证实预后价值，形成完整证据链，既明确pPCK1的耐药标志物价值，又为耐药ICC提供“老药新用”的治疗方向。
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