每月研报：盘点普健生物2026年8月文献锦集

阿尔茨海默病（AD）等tau蛋白病的核心病理特征是tau蛋白过度磷酸化并聚集形成神经原纤维缠结，但现有靶向tau疗法（免疫疗法、聚集抑制剂、激酶抑制剂、反义寡核苷酸等）普遍疗效不足或存在安全性问题。基于此，作者在前期肽类DEPTAC研究基础上，开发了全合成小分子DEPTAC——TP2，通过连接tau结合基团与PP2A-Bα募集基团，将内源性磷酸酶PP2A定向招募至tau蛋白，实现对病理性tau的"矫正"而非单纯抑制或降解。研究结果显示：TP2可在体外诱导tau与PP2A-Bα形成三元复合物；在原代神经元中剂量依赖性降低tau磷酸化水平且不影响细胞活力，并能拯救K18纤维诱导的神经毒性；在P301L转基因小鼠和AAV-hTau-N368小鼠两种模型中，全身给药显著降低脑内病理性tau、寡聚体及缠结水平，恢复突触与微管完整性、改善神经炎症，并全面逆转认知功能缺陷（NOR、MWM、CFC测试）。结论认为，TP2代表了tau靶向疗法从"抑制/降解"转向"矫正病理状态"的范式转变，为AD及相关tau蛋白病提供了具有临床转化潜力的候选药物，后续仍需优化药代动力学并在更高等动物模型中验证。

特应性皮炎（AD）以皮肤屏障受损、慢性炎症和剧烈瘙痒为特征，金黄色葡萄球菌（S. aureus）是其重要致病因素，但其毒力因子纤连蛋白结合蛋白（FnBP）在角质形成细胞中的具体作用机制尚不明确。本研究首先通过文献计量学分析发现，S. aureus与AD相关研究年发文量持续增长（2023年达峰值99篇），热点集中于皮肤屏障、免疫炎症及儿科群体。随后建立人角质形成细胞（HaCaT）模型，用重组FnBP单独或联合抗α5整合素抗体P1D6处理，通过DIA定量蛋白质组学分析细胞分泌组变化。结果显示，FnBP处理诱导639个差异表达蛋白，显著富集于细胞黏附、细胞连接及VEGFA-VEGFR2信号通路；P1D6干预可显著抑制FnBP诱导的分泌组紊乱，鉴定出241个核心响应蛋白，约52%恢复至基线水平，主要涉及蛋白质稳态、折叠、蛋白酶体降解及IL-7信号通路，其中关键分子ATP5F1B和P4HB的下调被P1D6有效抑制。结论认为，FnBP通过破坏角质形成细胞蛋白质稳态重塑分泌组，诱发AD相关屏障损伤与慢性炎症，而P1D6可有效阻断这一过程，为AD发病机制及靶向干预提供了新的蛋白质组学证据。

这篇论文研究了脂质纳米颗粒（LNP）包裹CpG佐剂（LNP-CpG）在多种疫苗平台中的应用潜力。LNP作为mRNA递送载体本身具备自佐剂特性，而CpG作为TLR9激动剂能诱导Th1偏向的细胞免疫，但游离CpG易被核酸酶降解，因此将CpG单独包裹进LNP、再外部混合抗原的策略值得探索。研究结果显示，在带状疱疹（VZV）gE亚单位疫苗中，"CpG包裹于LNP内、gE外部混合"（(LNP-CpG)+gE）这一组合的免疫原性最优，在小鼠中诱导的IgG滴度和细胞免疫均超过商业疫苗Shingrix（1/10剂量），在恒河猴中也达到与Shingrix全人用剂量相当的效果，且安全性良好。机制研究表明该效果依赖溶酶体酸化介导的抗原逃逸及TLR9通路。此外，该佐剂平台被成功拓展应用于RSV（Pre-F亚单位）、HSV（减毒活疫苗与灭活疫苗）等不同病原体和疫苗模态，均显著提升了体液和细胞免疫应答及攻毒保护效果。结论认为，LNP-CpG具备原料可规模化生产、免疫原性强、跨平台通用性好等优势，有望替代传统佐剂（如Alum、AS01B），为下一代疫苗佐剂开发提供了新范式。

捻转血矛线虫（Haemonchus contortus）耐药虫株增多，推动疫苗策略成为化学驱虫的重要替代方向。天然糖蛋白H11因能诱导抗体抑制虫体肠道氨肽酶活性，是目前保护效果最好的抗原，但重组表达的H11缺乏天然糖基化，保护力始终不及天然蛋白。研究者通过基因组与转录组分析，筛选出与已知H11亚型同源性较低、糖基化位点丰富的新成员Hc-AP-11作为候选抗原，利用杆状病毒-昆虫细胞系统进行重组表达并开展免疫保护评估。结果显示，重组蛋白虽带有一定糖基化修饰，但已丧失氨肽酶活性，免疫后既未能有效降低虫卵计数和成虫负荷，诱导的抗体也无法识别天然H11或抑制其酶活性，保护效果不理想。研究认为，问题的关键在于重组蛋白缺乏天然线虫特有的糖基化表位，提示未来疫苗开发应转向多组分策略，并致力于构建能够还原天然糖基化模式的表达系统。